Her 2 là gì? Các bài báo nghiên cứu khoa học liên quan

Giới thiệu về HER2

HER2 (Human Epidermal growth factor Receptor 2) là một protein xuyên màng thuộc họ thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (ErbB hoặc EGFR family), bao gồm EGFR (HER1), HER2, HER3 và HER4. Trong cơ thể người bình thường, HER2 đóng vai trò thiết yếu trong việc điều phối quá trình tăng trưởng, sống sót, biệt hóa và sửa chữa tế bào thông qua các tín hiệu truyền qua màng tế bào.

Tuy nhiên, khi gen ERBB2 – gen mã hóa cho HER2 – bị khuếch đại (amplified) hoặc bị biểu hiện quá mức (overexpressed), điều này có thể dẫn đến sự hoạt hóa liên tục của các con đường tín hiệu tăng sinh tế bào, góp phần vào sự phát triển và lan rộng của khối u. Hiện tượng này đặc biệt phổ biến trong một số bệnh ung thư, nổi bật nhất là ung thư vú HER2 dương tính (HER2-positive breast cancer).

Một số đặc điểm nổi bật của HER2:

• Là một thụ thể không có ligand nội sinh riêng biệt
• Hoạt động bằng cách dị hóa (dimer hóa) với các thụ thể khác
• Liên quan đến nhiều loại ung thư nếu bị hoạt hóa bất thường

Cấu trúc phân tử của HER2

HER2 là một glycoprotein có trọng lượng phân tử khoảng 185 kDa và cấu tạo từ 1255 acid amin. Cấu trúc phân tử của HER2 bao gồm ba vùng chính:

Vùng	Vị trí	Chức năng
Vùng ngoại bào (ECD)	Acid amin 1–645	Gắn kết với các thụ thể khác trong họ EGFR
Vùng xuyên màng	Acid amin 646–669	Neo protein vào màng tế bào
Vùng nội bào (TK domain)	Acid amin 670–1255	Chứa hoạt tính kinase, truyền tín hiệu nội bào

Điểm đặc biệt của HER2 là không có ligand chuyên biệt – tức là nó không cần gắn với phân tử tín hiệu bên ngoài để hoạt hóa. Thay vào đó, HER2 luôn sẵn sàng để tạo phức dị hóa với các thụ thể khác như HER3 hoặc EGFR, từ đó kích hoạt các con đường truyền tín hiệu mà không cần tín hiệu ngoại sinh.

Vai trò sinh học và tín hiệu nội bào

Khi HER2 dị hóa với các thụ thể khác, phức hợp này sẽ kích hoạt các con đường tín hiệu nội bào quan trọng như:

• PI3K/AKT/mTOR: thúc đẩy sống sót tế bào, chống lại quá trình apoptosis
• RAS/RAF/MEK/ERK: thúc đẩy phân bào và tăng trưởng khối u

Hoạt động bất thường trong các con đường này có thể dẫn đến tăng sinh không kiểm soát và kháng trị liệu.

$HER2 + HER3 \rightarrow PI3K \rightarrow AKT \rightarrow Sống \, sót \, tế \, bào$

Ngoài chức năng liên quan đến tăng trưởng và biệt hóa, HER2 còn tương tác với các phân tử khác như Src, Grb2, Shc – những phân tử trung gian giúp mở rộng tác động sinh học của tín hiệu HER2 trên nhiều loại mô khác nhau. Sự đa dạng trong khả năng dị hóa và tương tác làm cho HER2 trở thành một nút trung tâm trong mạng lưới tín hiệu tế bào.

HER2 trong ung thư

Sự biểu hiện quá mức hoặc khuếch đại của HER2 được ghi nhận là một cơ chế quan trọng trong sinh ung thư. Theo các nghiên cứu lâm sàng, khoảng 15–20% trường hợp ung thư vú có hiện tượng khuếch đại gen ERBB2, dẫn đến tình trạng HER2 dương tính. Những khối u này thường có tốc độ tăng trưởng nhanh, tỷ lệ di căn cao và tiên lượng xấu hơn so với các dạng ung thư vú khác nếu không được điều trị đặc hiệu.

HER2 cũng được tìm thấy trong các loại ung thư khác như:

• Ung thư dạ dày và nối dạ dày-thực quản
• Ung thư buồng trứng
• Ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC)
• Ung thư bàng quang và niệu quản

Tỷ lệ và mức độ liên quan khác nhau tùy theo loại mô và cơ chế sinh học đặc thù.

Tình trạng HER2 dương tính thường được xem là một yếu tố tiên lượng xấu nếu không có biện pháp điều trị nhắm trúng đích. Tuy nhiên, nhờ sự phát triển của các thuốc kháng HER2, tiên lượng của bệnh nhân HER2+ đã được cải thiện rõ rệt trong vòng hai thập kỷ qua.

Phương pháp chẩn đoán tình trạng HER2

Chẩn đoán chính xác tình trạng HER2 là bước đầu tiên và quan trọng nhất để xác định chiến lược điều trị hiệu quả. Có hai phương pháp tiêu chuẩn lâm sàng hiện nay để đánh giá HER2 trên mô bệnh phẩm, đặc biệt trong ung thư vú và ung thư dạ dày:

1. Hóa mô miễn dịch (IHC - Immunohistochemistry): Đánh giá mức độ biểu hiện protein HER2 trên màng tế bào của mô ung thư bằng kháng thể đánh dấu. Kết quả được phân loại từ 0 đến 3+.
2. Lai tại chỗ huỳnh quang (FISH - Fluorescence In Situ Hybridization): Xác định sự khuếch đại gen ERBB2 bằng cách sử dụng đầu dò DNA đặc hiệu gắn huỳnh quang.

Thang điểm IHC được hướng dẫn như sau:

Điểm IHC	Ý nghĩa	Hành động tiếp theo
0 hoặc 1+	Âm tính	Không điều trị kháng HER2
2+	Không xác định (borderline)	Phải làm thêm FISH
3+	Dương tính	Có thể điều trị nhắm trúng đích

Kỹ thuật FISH cung cấp dữ liệu định lượng về tỉ lệ sao chép gen ERBB2. Tình trạng khuếch đại được xác định nếu tỉ lệ HER2/CEP17 > 2.0 hoặc có ≥6 bản sao gen HER2 trên mỗi tế bào nhân.

Trong một số trường hợp phức tạp, kỹ thuật Dual ISH (lai tại chỗ huỳnh quang kép) hoặc CISH (lai tại chỗ bằng chromogen) có thể được sử dụng thay thế để dễ đọc kết quả dưới kính hiển vi quang học.

Điều trị nhắm trúng đích HER2

Với sự phát triển của y học cá thể hóa, HER2 trở thành một mục tiêu điều trị quan trọng. Các thuốc nhắm trúng đích HER2 giúp cải thiện đáng kể thời gian sống còn và chất lượng sống cho bệnh nhân ung thư HER2 dương tính. Có ba nhóm thuốc chính:

• Kháng thể đơn dòng:
  • Trastuzumab (Herceptin): Gắn vào vùng ngoại bào của HER2, ức chế tín hiệu và huy động hệ miễn dịch tiêu diệt tế bào ung thư.
  • Pertuzumab: Gắn vào vị trí khác trên HER2, ngăn chặn quá trình dị hóa với HER3.
• Thuốc liên hợp kháng thể (ADC - Antibody Drug Conjugates):
  • T-DM1 (ado-trastuzumab emtansine): Kết hợp trastuzumab với thuốc hóa trị DM1, tiêu diệt chọn lọc tế bào ung thư HER2+.
  • Trastuzumab deruxtecan (Enhertu): Là ADC thế hệ mới, hiệu quả ngay cả trong ung thư có mức HER2 thấp (HER2-low).
• Thuốc ức chế tyrosine kinase (TKIs):
  • Lapatinib: Ức chế kép HER2 và EGFR, được dùng khi kháng trastuzumab.
  • Neratinib, Tucatinib: Thuốc mới với khả năng vượt qua hàng rào máu não, hữu ích trong di căn não.

Các phác đồ điều trị hiện đại thường kết hợp các thuốc trên với hóa trị hoặc thuốc ức chế miễn dịch để tăng hiệu quả, được khuyến nghị bởi NCCN Guidelines.

Các đột biến và biến thể HER2

Ngoài biểu hiện quá mức protein, HER2 còn có thể bị đột biến tại vùng kinase hoặc vùng ngoại bào, đặc biệt trong ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC). Các đột biến thường gặp gồm:

• Insertion tại exon 20 (phổ biến trong NSCLC)
• Thay thế điểm tại vùng kinase (ví dụ: L755S)

Các đột biến này có thể hoạt hóa HER2 theo cơ chế độc lập với biểu hiện protein, và đáp ứng tốt với một số TKI như poziotinib, pyrotinib hoặc mobocertinib – những thuốc đang được nghiên cứu trong thử nghiệm lâm sàng giai đoạn II–III.

$ERBB2^{Exon\,20\,Ins} \rightarrow HER2^{overactive} \rightarrow Ung \, thư \, tiến \, triển \, nhanh$

Tiềm năng nghiên cứu và liệu pháp mới

HER2 tiếp tục là trọng tâm trong các hướng nghiên cứu điều trị ung thư mới. Một số chiến lược đang được thử nghiệm bao gồm:

• Vaccine peptide hoặc DNA chống HER2, nhằm kích hoạt miễn dịch chủ động
• Kháng thể nhị trúng nhắm đồng thời HER2 và mục tiêu thứ hai (ví dụ: HER3 hoặc PD-L1)
• Liệu pháp miễn dịch CAR-T nhắm HER2, có hiệu quả trong mô hình tiền lâm sàng
• Kết hợp trastuzumab với thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch như pembrolizumab

Các thử nghiệm lâm sàng đang mở có thể được theo dõi tại ClinicalTrials.gov.

Kết luận

HER2 là một trong những mục tiêu sinh học quan trọng nhất trong điều trị ung thư hiện đại. Sự hiểu biết sâu sắc về vai trò sinh học và cơ chế bệnh học liên quan đến HER2 đã mở ra các liệu pháp nhắm trúng đích đầy tiềm năng, làm thay đổi hoàn toàn tiên lượng của nhiều loại ung thư, đặc biệt là ung thư vú HER2 dương tính. Dù đã đạt được nhiều tiến bộ, nghiên cứu về HER2 vẫn đang tiếp tục mở rộng, hứa hẹn mang lại những bước đột phá trong y học cá thể hóa.

Tài liệu tham khảo

1. National Cancer Institute. Targeted Cancer Therapies.
2. American Cancer Society. Targeted Therapy for Breast Cancer.
3. National Comprehensive Cancer Network (NCCN). NCCN Guidelines for Breast Cancer.
4. Ross JS, Slodkowska EA, Symmans WF, et al. The HER-2 receptor and breast cancer: ten years of targeted anti–HER-2 therapy and personalized medicine. Oncologist. 2009;14(4):320-368.
5. Slamon DJ, Clark GM, Wong SG, Levin WJ, Ullrich A, McGuire WL. Human breast cancer: correlation of relapse and survival with amplification of the HER2/neu oncogene. Science. 1987;235(4785):177-182.
6. ClinicalTrials.gov. Ongoing HER2-Related Clinical Trials.